Biologia · Unità 7 0.75 CFU

1. Il ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è la sequenza ordinata di eventi che porta alla divisione di una cellula. Si compone di diverse fasi:

• Fase G₁ (Gap 1): crescita cellulare, sintesi di proteine e organelli. La cellula decide se procedere alla divisione (punto di restrizione) o entrare in quiescenza (G₀).
• Fase S (Sintesi): replicazione del DNA. I cromosomi passano da 1 cromatidio a 2 cromatidi fratelli.
• Fase G₂ (Gap 2): preparazione alla mitosi, sintesi di proteine necessarie per la divisione, riparazione del DNA.
• Fase M (Mitosi): divisione del nucleo (mitosi/meiosi) e del citoplasma (citodieresi).

Regolazione del ciclo cellulare: cicline e CDK

• Le cicline sono proteine regolatrici che si accumulano e degradano ciclicamente.
• Le CDK (chinasi ciclina-dipendenti) sono enzimi che fosforilano proteine bersaglio per attivare le fasi del ciclo.
• Complessi ciclina-CDK: ciclina D/CDK4/6 (G₁), ciclina E/CDK2 (G₁→S), ciclina A/CDK2 (S), ciclina A/CDK1 (G₂), ciclina B/CDK1 (M).

2. Superamento del punto di restrizione

Il punto di restrizione (G₁/S) è il momento in cui la cellula si impegna a completare la divisione.

• Fattori di crescita: stimolano la trascrizione dei geni per le cicline D.
• Ciclina D-CDK4/6: fosforila la proteina del retinoblastoma (Rb) inattivandola.
• Rb (proteina del retinoblastoma): proteina oncosoppressore che lega e inattiva i fattori di trascrizione E2F.
• E2F: fattore di trascrizione che attiva geni necessari per la fase S (DNA polimerasi, timidina chinasi, ecc.).

Proto-oncogeni, oncogeni e geni oncosoppressori

• Proto-oncogeni: geni che promuovono la proliferazione (es. RAS, MYC, cycline, CDK).
• Oncogeni: versioni mutanti dei proto-oncogeni che causano proliferazione incontrollata.
• Geni oncosoppressori: inibiscono la proliferazione (es. RB, TP53, BRCA1/2).
• Virus oncogeni: contengono oncogeni (es. HPV con E6/E7 che inattivano p53 e Rb).

3. La mitosi

La mitosi è il processo di divisione nucleare che produce due cellule figlie geneticamente identiche alla cellula madre (2n → 2n).

Fasi della mitosi

• Profase: condensazione dei cromosomi, scomparsa dell'involucro nucleare, formazione del fuso mitotico.
• Prometafase: i cinetocori si attaccano ai microtubuli del fuso.
• Metafase: i cromosomi si allineano sulla piastra equatoriale.
• Anafase: separazione dei cromatidi fratelli (trascinati verso i poli opposti).
• Telofase: riformazione dell'involucro nucleare, decondensazione dei cromosomi.
• Citodieresi: divisione del citoplasma (formazione di un solco di divisione nelle cellule animali, di una parete nelle cellule vegetali).

Mitosi asimmetrica: produce cellule figlie con destini diversi (importante per le cellule staminali).

4. La meiosi

La meiosi è il processo di divisione nucleare che produce cellule aploidi (gameti) da cellule diploidi (2n → n). Comprende due divisioni successive:

Meiosi I (divisione riduzionale)

• I cromosomi omologhi si appaiano (sinapsi) formando tetradi.
• Crossing-over: scambio di segmenti tra cromatidi non fratelli (aumenta la variabilità genetica).
• Separazione degli omologhi (i cromatidi fratelli rimangono insieme).

Meiosi II (divisione equazionale)

• Separazione dei cromatidi fratelli (simile alla mitosi).
• Produzione di 4 cellule aploidi con diverso patrimonio genetico (grazie al crossing-over e all'assortimento indipendente).

Meiosi nella gametogenesi umana

• Spermatogenesi: produce 4 spermatozoi funzionali da uno spermatogonio.
• Ovogenesi: produce 1 ovulo funzionale e 3 corpuscoli polari (la citodieresi è asimmetrica).
• Cause di aneuploidia: mancata disgiunzione (non-disjunction) in meiosi I o II.

Cellule staminali: cellule indifferenziate che possono auto-rinnovarsi e differenziarsi in vari tipi cellulari.

5. Morte cellulare: necrosi e apoptosi

La morte cellulare può avvenire per due meccanismi principali:

• Necrosi: morte cellulare non programmata, causata da danni fisici o chimici. La cellula si gonfia, scoppia e provoca infiammazione.
• Apoptosi: morte cellulare programmata (fisiologica). La cellula si restringe, il DNA si frammenta, si formano corpi apoptotici che vengono fagocitati senza infiammazione.

Vie dell'apoptosi

• Via intrinseca (mitocondriale):
  • Attivata da stress cellulare (danno al DNA, mancanza di fattori di crescita, stress del RE).
  • MOMP (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization): permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna.
  • Rilascio del citocromo C nello spazio intermembrana.
  • Formazione dell'apoptosoma: complesso di citocromo C + Apaf-1 + procaspasi-9.
  • Attivazione della caspasi-9 (iniziatrice).
  • Attivazione delle caspasi esecutrici (caspasi-3, -6, -7).
• Via estrinseca (recettoriale):
  • Attivata da ligandi che si legano a recettori di morte (es. Fas, TNFR1).
  • Attivazione della caspasi-8 (iniziatrice).
  • La caspasi-8 può attivare direttamente le caspasi esecutrici o attivare la via intrinseca tramite BID.